Pembrolizumabe (em monoterapia ou associado à quimioterapia) para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático (PD-L1 positivo) em primeira linha de tratamento / Pembrolizumab (in monotherapy or in association with chemotherapy) for patients with advanced or metastatic small cell lung cancer (PD-L1 positive) in the first line of treatment

INTRODUÇÃO: No Brasil, estima-se que ocorreram 30 mil novos casos de câncer de pulmão em cada ano entre 2020 e 2022. As terapias antineoplásicas preconizadas na DDT de Câncer de Pulmão (DDTCP) incluem medicamentos à base de platina e etoposídeo. Em Diretrizes internacionais se recomenda, como primeira linha de tratamento, o pembrolizumabe isolado ou associado à quimioterapia para adultos com CPCNP avançado ou metastático e que expressam PDL-1. Discute-se que o preço de medicamentos como o pembrolizumabe pode tornar seu uso proibitivo, o que reforça a importância de ofertar pembrolizumabe à população de pacientes que mais se beneficiaria deste tratamento. Uma das possibilidades seria por meio da avaliação quantitativa da expressão da proteína PD-L1. PERGUNTA: Para adultos com diagnóstico de câncer de pulmão de células não pequenas avançado (estádio III) ou metastático (estádio IV) cujos tumores expressam a mutação de PD-L1, o tratamento com pembrolizumabe (em monoterapia ou associado à quimioterapia) em primeira linha é mais eficaz, seguro, custo-efetivo e viável economicamente quando comparado à quimioterapia à base de platina? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Em tempo mediano d

Alectinibe para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático cujos tumores expressam rearranjo no gene ALK em pacientes não tratados previamente ou após falha com crizotinibe / Alectinib for the treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer whose tumors express regrowth of the ALK gene in patients not previously treated or after failure with crizotinib

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão pode ser divido em dois grandes grupos, carcinoma de células não pequenas (CPCNP) e o carcinoma de pequenas células. O primeiro compreende aproximadamente 85% dos cânceres de pulmão e pode ser dividido em quatro subtipos histológicos principais: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso e carcinoma de células grandes. Normalmente, o CPCNP é diagnosticado em estágio avançado para o qual a sobrevida em cinco anos estimada está entre 3% e 6%. A quinase do linfoma anaplásico (ALK) é uma tirosina quinase cuja expressão pode ocorrer de forma aberrante em vários tipos de câncer. No CPCNP os rearranjos cromossômicos nos loci do gene ALK são encontrados em 3 a 5% dos casos. Nesse caso o rearranjo cromossômico mais comum resulta no gene de fusão ELM-ALK, cuja atividade está relacionada a tumores com caraterísticas clinicopatológicas distintas e tem importância na correta programação do tratamento. Tumores positivos para os genes de fusão ALK estão associados a características clínicas específicas, tais como ausência de histórico de tabagismo e incidência em indivíduos mais jovens. Os tumores ALK positivos são altamente sensíveis ao tratamento com medicamentos inibidores da ALK (terapia-alvo). No SUS est

Crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+ / Crizotinib for the first-line treatment of adult patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC)

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão (CP) é um dos cânceres mais prevalentes (em homens e mulheres) e que apresenta a maior taxa de mortalidade entre todos os tipos de cânceres (exceto câncer de pele não melanoma). De acordo com a literatura, 85% dos casos são do tipo câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) e, desses, aproximadamente, 3% apresentam a translocação ALK+, esta entidade clínica é responsiva ao tratamento direcionado ao evento molecular indutor deste câncer. Nos casos de pacientes com CPNPC, a Diretriz Diagnóstica e Terapêutica (DDT) publicada em 2014 pelo MS, recomenda o tratamento com radioterapia associada ou não com quimioterapia ou cirurgia. O crizotinibe, um antineoplásico da classe dos inibidores de tirosina quinase, está indicado para o tratamento do CPNPC avançado ALK+. Considerando o exposto, o presente relatório tem por objetivo avaliar o pedido de incorporação de crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, do CPNPC avançado ALK+ de pacientes adultos, no SUS. PERGUNTA DE PESQUISA: Crizotinibe é eficaz, seguro, custo-efetivo e economicamente viável no tratamento, em primeira linha, do câncer de pulmão não pequenas células, avançado ALK+ na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante apresentou resultados de sete estudos, entretanto, os pareceristas julgaram adequado considerar apenas 5 ECR. Os resultados para mediana de SLP entre os pacientes que receberam crizotinibe foram de 10,9 meses (IC 95%: 8,3 a 13,9) e 7,0 meses (IC 95%: 6,8 a 8,2) para os que receberam quimioterapia, com uma estimativa menor risco de progressão da doença e morte para o crizotinibe (HR: 0,45; IC 95%: 0,35 a 0,60; P <0,001). Os resultados apresentados por outro estudo foram de 11,1 meses (IC 95%: 8,3 a 12,6) para o grupo crizotinibe, enquanto no grupo quimioterapia a SLP mediana foi de 6,8 meses (IC 95%: 5,7 a 7,0), com um risco significativamente menor de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com crizotinibe (HR: 0,402 [IC 95%: 0,286 a 0,565]; p-valor <0,001). Para a SG não foi verificada diferença significativa entre os pacientes tratados com crizotinibe e os que receberam quimioterapia (HR: 0,82; IC 95%: 0,54 a 1,26; P= 0,36) na análise do ECR pivotal. Na análise com maior tempo de seguimento, a SG média para quimioterapia foi de 47,5 meses e não foi alcançada para crizotinibe, com um HR de 0,760 (IC 95%: 0,548 a 1,053; P= 0,0978). Após ajuste, a SG foi significativamente favorável ao uso de crizotinibe (HR: 0,346; IC95% de 0,081 a 0,718), com mediana de 59,8 meses (IC95%, 46,6 a não alcançado) para crizotinibe e 19,2 meses (IC 95%, 13,6 a não alcançado) para quimioterapia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma avaliação de custo-utilidade utilizando um modelo de sobrevida particionado considerando-se a transição por três estados de saúde (sobrevida livre de progressão, progressão e morte), comparando o crizotinibe com a quimioterapia. Foi utilizada a perspectiva do SUS com um horizonte temporal de 30 anos. Os desfechos avaliados, mensalmente, foram anos de vida ganhos (AVG) e anos de vida ganhos ajustados por qualidade (AVAQ). Entre os custos envolvidos, considerou-se, no estado de progressão da doença, os custos da progressão da doença com linhas posteriores de quimioterapia. Dados de qualidade de vida foram extraídos pelo método standard gamble e os custos foram obtidos por microcusteio e do SIGTAP. A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) calculada foi de R$83.573,70/AVAQ que representa 2,4 vezes o PIB per capita (R$ 35.172,00). Na análise de sensibilidade probabilística, 99% das iterações estão no limiar de até 3 vezes o PIB per capita brasileiro. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada uma análise de impacto orçamentário da incorporação do crizotinibe no SUS, num horizonte de 5 anos, e em quatro cenários diferentes. Estimou-se a população com CPNPC avançado ALK+ a partir do histórico da produção do procedimento para quimioterapia do carcinoma pulmonar de células não pequenas avançado. O tempo em tratamento considerou a SLP obtida da literatura para crizotinibe e quimioterapia. Considerando o valor de aquisição proposto pelo proponente, a incorporação do crizotinibe demandará, no primeiro ano, um recurso incremental de R$ 6,6 milhões, sendo que no acumulado em cinco anos, esse recurso incremental é de R$ 48,3 milhões. Portanto, no cenário de maior impacto, a média anual do recurso incremental é de, aproximadamente, R$ 9,5 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas três tecnologias potenciais para o tratamento em primeira linha do câncer de pulmão não pequenas células avançado ALK positivo: iruplinalkib, lorlatinibe e XZP-3621. Todos inibidores de tirosina quinase ALK. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Na síntese de evidências, dois estudos principais foram identificados entre os 7 artigos incluídos, o PROFILE 1014 e o PROFILE 1029. A estruturação das estratégias de busca foi adequada e nenhum estudo adicional foi encontrado na atualização das buscas para a data atual. Entretanto, foi considerada inadequada a inclusão de uma revisão sistemática (Cameron et al, 2022) por não acrescentar nenhum estudo adicional aos já incluídos e a meta-análise realizada agrupou os resultados de ensaios que avaliaram diferentes inibidores de tirosina quinase ALK. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada entre moderada e baixa considerando o risco de viés encontrado em um dos domínios do instrumento utilizado e a qualidade da evidência moderada. Um estudo de custo-utilidade utilizando a técnica de sobrevida particionada foi construído baseado na sobrevida livre de progressão e sobrevida global extraída dos ensaios clínicos. Os resultados mostraram uma RCEI de aproximadamente R$ 83.000/AVAQ, valor que não variou significativamente na análise de sensibilidade (até R$100.000/AVAQ), mesmo construindo cenários mais amplos (±50%) nas variáveis com maior grau de incerteza. Os valores de RCEI ficaram entre 2 e 3 vezes o PIB per capita (R$80.000/AVAQ e R$100.000/AVAQ). O impacto orçamentário incremental total em cinco anos resultante da incorporação do crizotinibe para tratamento de pacientes com CPNPC ALK+ foi estimado em R$ R$ 54.509.755,98. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, os membros do Plenário, presentes na 111ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 04 de agosto de 2022, recomendaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com parecer desfavorável à incorporação do crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+. A recomendação foi justificada pela reduzida qualidade da evidência apresentada, com alto risco de viés pela falta de cegamento e altas taxas de crossover entre os grupos intervenção (crizotinibe) e comparador (quimioterapia). Os estudos demonstraram benefício modesto para o desfecho de sobrevida livre de progressão (SLP) e não foi verificada diferença para sobrevida global entre crizotinibe e quimioterapia para pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública Nº 61/2022 foi realizada no período de 13/09/2022 a 03/10/2022. Fo.ram recebidas 61 contribuições, sendo 32 pelo formulário técnico-científico e 29 pelo formulário sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos, cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições recebidas na Consulta Pública, o Plenário da Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. Desse modo, a Comissão concluiu que as novas evidências apresentadas pelo demandante contribuíram para diminuir a incerteza inicial quanto ao desfecho da SLP. Adicionalmente, a avaliação de custo-efetividade, considerando a desoneração do medicamento a partir do próximo ano, diminuiu a razão de custo incremental por QALY que foi mantida dentro do limite estabelecido para doenças graves, e diminui também o impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO FINAL: : Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 114ª Reunião Ordinária, no dia 10 de novembro de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação de crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+ no SUS. Os membros da Conitec consideraram que as novas evidências apresentadas durante a consulta pública contribuíram para diminuir as incertezas inicialmente discutidas quanto ao desfecho de sobrevida livre de progressão. Além disso, levaram em conta a redução da razão de custo incremental por QALY e do impacto orçamentário. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 783/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 168, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 295, em 8 de dezembro de 2022.

Pembrolizumab en cáncer de pulmón no células pequeñas / Pembrolizumab in non-small cell lung cancer

CONTEXTO: El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En Argentina representa el tercer cáncer más frecuente en hombres y el quinto cáncer más frecuente en mujeres, con una tasa de incidencia estandarizada por edad de 19,2 por 100.000 habitantes y una tasa de mortalidad de 16,8 por 100.00 habitantes.1,2 Histológicamente se clasifica en dos grupos: cáncer de pulmón células pequeñas (CPCP, 10-15%) y cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP, 85-90%). Específicamente este último, el CPNCP se classifica en subtipos que incluyen adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células grandes, y subtipos menos frecuentes. Todos los CPNCP deben clasificarse de acuerdo con el subtipo usando las directrices de la Organización Mundial de la Salud.3 A pesar de ser el más frecuente, más del 50% de los pacientes con CPNCP se diagnostican en estadios avanzados. Además, solo el 21,7% de todos los pacientes con cáncer de pulmón están vivos cinco años o más después del diagnóstico. Los sintomas frecuentes del cáncer de pulmón son tos, hemoptisis, disnea, pérdida de peso y dolor torácico; los pacientes con síntomas tienen más probabilidad de tener enfermedad pulmonar obstructiva crónica. TECNOLOGÍA: El pembrolizumab es un anticuerpo inhibidor de punto de control inmunitario humano (tipo IgG4) que se une al PD-1 en la superficie de las células-T activadas, y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T, involucrado en el control de las respuestas inmunitarias. El pembrolizumab al bloquear su interacción con los ligandos, permite activar larespuesta inmune de las células-T sobre las células neoplásicas. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de pembrolizumab en pacientes con diagnóstico de câncer de pulmón no células pequeñas metastásico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cinco ECA, una RS, cuatro GPC, tres evaluaciones económicas, y 17 informes de políticas de cobertura de pembrolizumab en cáncer de pulmón no células pequeñas metastásico. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab en monoterapia versus quimioterapia basada en platino en pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP) metastásico escamoso y no escamoso EGFR/ALK negativos con expresión tumoral de PD-L1≥50% en primera línea de tratamento produce un beneficio neto mayor porque mejora la sobrevida global (SG), la sobrevida libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO) y reduce el riesgo de incidencia de efectos adversos grado mayor o igual a III en un 67% aproximadamente, por lo tanto, los beneficios de la monoterapia serían mayores al minimizar la toxicidad al tratamiento asociada a platinos. Evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab combinado con quimioterapia basada en platino versus quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNCP metastásico escamoso y no escamoso EGFR/ALK negativos con expresión tumoral de PD-L1 1%-49% en primera línea de tratamiento produce un beneficio neto considerable porque mejora la SG y la SLP, aunque, también aumenta los efectos adversos. Los beneficios de la terapia combinada pueden maximizarse cuando se necesita una respuesta rápida y prevenir la progresión rápida de la enfermedad.

Alectinib tratamiento en ca pulmón cel. no pequeñas e iv con reordenamiento ALK(+) / Alectinib treatment in ca lung cell. non-small and iv with ALK(+) rearrangement

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA DE SALUD El cáncer de pulmón es uno de los tipos de cáncer acorde a estadísticas Norte Americanas. El cáncer de pulmón de células no pequeñas representa alrededor del 85% de todos los tipos de cáncer de pulmón reportados con un 1% - 5 % de pacientes que poseen reordenamientos del gen de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o el gen ROS1. Existen cuatro inhibidores de tirosin cinasa específicos para el gen ALK (crizotinib, ceritinib, alectinib y brigatinib. Es probable que durante la terapia con crizotinib, las células cancerosas desarrollen resistencia a la terapia (aprox 1 año). Por lo que se desarrollaron inhibidores de segunda generación (ceritib, alectinib, brigatinib) para superar esta resistencia. Aunque también se han notificado casos de resistencia a fármacos de segunda generación. A nivel institucional se cuenta con diversos quimioterapéuticos como paclitaxel, cisplatino, pemetrexed, gemcitabina entre algunas alternativas para el tratamiento de cáncer de pulmón, Sin embargo, no existen alternativas para el tratamiento dirigido ante la detección de mutaciones genéticas como la expresión del gen ALK. TRATAMIENTO ACTUAL/ COMPARADOR: Considerando que no existen alternativas terapéuticas dirigidas disponibles para el tratamiento de CPCNP con reordenamiento ALK, se considerarán las alternativas registradas en la DNM (ceritinib, crizotinib). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Pubmed: ("Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh]) AND "alectinib" [Supplementary Concept] Se filtró la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Metaanálisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realizó búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Primera Línea: Eficacia: En pacientes con estado funcional ECOG de 0-2 y NSCLC positivo para ALK según lo identificado por el ensayo VENTANA ALK. Alectinib en promedio mostró una diferencia de 17 meses libres de progresión en comparación con Crizotinib. Alectinib muestra una penetración a SNC similar a Ceritinib. Crizotinib posee una baja penetración a SNC. Actualización de los datos en mayo 2020 demostraron un promedio de 24 meses de Tiempo Libre de progresión mayor para alectinib de en comparación con Crizotinib. La sobrevida global (37% de los datos, data inmadura) no demuestra una diferencia en comparación con Crizotinib. A 5 años reportan una la sobrevida global de 62.5% con alectinib en comparación 45.5% con Crizotinib (diferencia de 17%). Seguridad: Los eventos adversos de grado ≥3 más comunes descritos en la terapia con alectinib son anemia (5,9 %), aumento de la aspartato transaminasa (5,3 %), aumento de la alanina aminotransferasa (4,6 %) y neumonía (4,6 %), y con crizotinib aumento de la alanina aminotransferasa (15,9 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (10,6 %), neutropenia (5,3 %) y aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre (4,0 %). En general el perfil de seguridad de los medicamentos es similar siendo Crizotinib el que presenta usualmente mayor incidencia de eventos. Conveniencia: Todas las terapias son vía oral, la diferencia es el número de tabletas por día. Costo: El precio ofertado por distribuidora en El Salvador por tableta de xx.xx es 23% menor al precio unitario subsidiado por el Gobierno Australia (xx.xx) representando el menor precio registrado a nivel internacional para Alectinib. Considerando que se mantenga el precio mencionado por la distribuidora Alectinib muestra un perfil de costo-eficacia mayor en comparación con Crizotinib. Considerando que pueda darse un aumento de precio de alectinib que supere el costo diario se la terapia con Crizotinib, afectaría al balance de costo eficacia y moléculas como Crizotinib podrían resultar con un perfil de costo ­ efectividad mayor. Segunda Línea: Eficacia: Al momento existe poca evidencia sobre el uso de alectenib en segunda línea de tratamiento posterior a crizotinib en comparación con otros tratamientos como ceritinib. No hay datos suficientes que evidencien una superioridad en la eficacia de alectinib en comparación con crizotinib o ceritinib en terapia de segunda línea posterior a quimioterapia. Alectinib muestra una penetración a SNC similar a Ceritinib. Crizotinib posee una baja penetración a SNC. Seguridad: En general el perfil de seguridad de los medicamentos es similar siendo Crizotinib el que presenta usualmente mayor incidencia de eventos. Conveniencia: Todas las terapias son vía oral, la diferencia es el número de tabletas por día. Costo: El precio ofertado por distribuidora en El Salvador por tableta de $16.63 es 23% menor al precio unitario subsidiado por el Gobierno Australia ($21.60) representando el menor precio registrado a nivel internacional para Alectinib. Considerando que se mantenga el precio mencionado por la distribuidora Alectinib muestra un perfil de costo-eficacia mayor en comparación con Ceritinib. Considerando que pueda darse un aumento de precio de alectinib que supere el costo diario se la terapia con Ceritinib, afectaría al balance de costo eficacia y moléculas como Ceritinib podrían resultar con un perfil de costo ­ efectividad mayor.

Crizotinib como tratamiento de primera línea para cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación ROS1 / Crizotinib as first-line treatment for non-small cell lung cancer with ROS1 mutation

ANTECECENTES: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias con mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial. En nuestro país, el cáncer de pulmón es el causante de aproximadamente 2,595 defunciones durante el año 2020, siendo la segunda neoplasia con mayor mortalidad en ambos sexos. Por general, el cáncer de pulmón es diagnosticado en etapas avanzadas de la enfermedad y la sobrevida a los 5 años es menor al 10%. • Los pacientes con CPCNP avanzado con rearreglo del ROS-1 representan el 0.9-2.6% del total de casos. La mutación del ROS-1 es más frecuente en pacientes jóvenes, de sexo femenino y sin antecedente de tabaquismo. Además, se asocia con una mayor frecuencia de metástasis al SNC durante el diagnóstico y evolución del cáncer. Crizotinib es un inhibidor tirosina quinasa que inhibe la activación de las vías de señalización que permiten el desarrollo del cáncer, obteniendo potencial beneficio en supervivencia en esta subpoblación. METOLOGÍA: Se realizó búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA, TRIPDATABASE y INAHTA. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las principales neoplasias a nivel mundial y causante de una alta mortalidad. Aproximadamente 2,595 defunciones fueron reportadas en el Perú durante el año 2020, lo que lo vuelve la segunda neoplasia con la mortalidad más alta en ambos sexos en Perú. Por general, el cáncer de pulmón es diagnosticado en etapas avanzadas de la enfermedad y la sobrevida a los 5 años es menor al 10%. Los pacientes con CPCNP avanzado con rearreglo del ROS-1 representan el 0.9-2.6% del total de casos. La mutación del ROS-1 es más frecuente en pacientes jóvenes, de sexo femenino y sin antecedente de tabaquismo. Además, se asocia con una mayor frecuencia de metástasis al SNC durante el diagnóstico y evolución del cáncer. Crizotinib es un inhibidor tirosina quinasa que bloquea la proteína transmembrana, inhibiendo la activación de las vías de señalización que permiten el desarrollo del câncer. Se realizó búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA, TRIPDATABASE e INAHTA. Sin embargo, la evidencia encontrada es limitada, debido principalmente a la infrecuencia de esta población de pacientes. A pesar de esto, las guías de práctica clínica internacionales (NCCN, ASCO, NICE y ESMO) recomiendan el empleo de Crizotinib en pacientes con CPCNP EC IV con mutación del ROS1. Una revisión sistemática publicada recientemente, reportó que Crizotinib fue seguro y eficaz en pacientes con ROS1 mutado. Con una TRO de 77.4% (IC 95%, 72.8-82.1%), una mSLP de 14.5 meses (5.5-22.8 meses) y una mSG de 32.6 meses (17.2-51.4 meses) obtenidas, apunta a que Crizotinib es un agente con eficacia importante en esta población de pobre pronóstico. Además, la toxicidad severa fue infrecuente y manejable. Los EA ≥ 3 registrados con mayor frecuencia fueron: neutropenia (5.7%), elevación de transaminasas (4.2%), anemia (2.4%), nauseas (1.8%) y vómitos (1.6%). Los ensayos clínicos prospectivos encontrados, reportan beneficio en TRO, SLP y SG; y frecuencia baja de EA grado 3-4 con Crizotinib en las poblaciones de estudio con mutación del ROS1. De forma similar, los estudios retrospectivos encontrados, reportan beneficio en supervivencia con el uso de Crizotinib en la población ROS1 mutado procedente de Asia. Con respecto al costo de la aplicación de Crizotinib, el costo de tratamiento de un paciente durante un año es de aproximadamente S/. 111,930.9. Se estima que aproximadamente 02 pacientes recibirían Crizotinib anualmente, por lo cual el costo estimado sería aproximadamente S/. 223,861.80. Se presentó la evidencia encontrada en la reunión de la Unidad Funcional de Tecnología Sanitaria (UFETS). Luego de discusión y analizar la evidencia, el panel concluye que Crizotinib debe adoptarse como opción de tratamiento como primera línea en CPCNP EC IV con mutación del ROS1. CONCLUSIONES: Los pacientes con CPCNP EC IV ROS-1 mutado son una población muy infrecuente, caracterizada por una edad menos longeva, con mayor frecuencia de metástasis cerebral. Se realizó búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA, TRIPDATABASE y INAHTA. Las Guías de Práctica Clínica internacionales recomiendan el uso de Crizotinib en CPCNP EC IV ROS-1 mutado Una RS/MA concluye que el tratamiento con Crizotinib es eficaz y seguro en CPCNP EC IV ROS-1 mutado. Si bien la evidencia es limitada, estudios prospectivos fase I, II y estudios retrospectivos reportan que el uso de Crizotinib en CPCNP EC IV ROS-1 mutado es eficaz y segura. FDA y EMA validan el uso de Crizotinib en CPCNP EC IV ROS-1 mutado. Aproximadamente 02 pacientes recibirían terapia con crizotinib anualmente en el INEN. El costo de tratamiento con Crizotinib en cada paciente es de aproximadamente S/. 111,930.9. Se discutió la evidencia de seguridad y eficacia de Crizotinib, concluyéndose que Crizotinib debe adoptarse como opción de tratamiento como primera línea en CPCNP EC IV con mutación del ROS1.

Durvalumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas localmente avanzado / Durvalumab in the treatment of patients with non-small cell lung cancer locally advanced

INTRODUCCIÓN: El CP es la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial.1 El pronóstico del cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP) en estadio III no operable continúa siendo deficiente, y las tasas de sobrevida a largo plazo bajas. El estándar de tratamiento actual de estos pacientes es el uso concurrente de quimioterapia en base a platino y radioterapia. Cuando esta estrategia no es posible, su administración secuencial es una alternativa válida. En los últimos años se han incorporado los inhibidores del receptor de muerte programada 1 (PD-1, su sigla del inglés programme death-1) y su ligando (PD-L1, su sigla del inglés programme death-ligand 1) al tratamiento del cáncer de pulmón. El nivel de expresión de PDL1 en CPNCP es utilizado como biomarcador predictivo de respuesta, es decir, a mayor intensidad de expresión mayor será la probabilidad de beneficio clínico. Un nivel de expresión de PD-L1 superior o igual al 1% es considerado positivo, y se estima que la prevalencia de esta población representa aproximadamente un 80% de los pacientes con diagnóstico de CPNCP. Este documento pretende evaluar la eficacia y seguridad existente sobre durvalumab, así como las instancias regulatorias y de cobertura en otros países, junto a un análisis de impacto económico potencial en el contexto del sistema de salud argentino. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, recomendaciones, políticas de cobertura y aspectos económicos de la utilización de durvalumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas localmente avanzado e irresecable (estadio III) luego de que no progresaran tras el tratamiento concurrente con quimioradioterapia basada en platino. METODOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination-University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. RESULTADOS: Como resultado se incluyeron un estudio aleatorizado (y sus actualizaciones), seis guías de práctica clínica, cuatro evaluaciones de tecnologías sanitarias, 12 políticas de cobertura, ocho evaluaciones económicas y se realizó un análisis de impacto presupuestario. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el uso de durvalumab frente a placebo incrementa la sobrevida global y libre de progresión. Sin embargo, su utilización no mejoraría la calidad de vida y trae aparejado un incremento en la incidencia de eventos adversos severos (grado 3 o 4). Evidencia de moderada calidad muestra que los beneficios esperados se limitan a pacientes cuyo tumor tienen una expresión de PD-L1 mayor o igual al 1%. Esto condujo a que la Agencia Europea de Medicamentos restrinja su utilización a este subgrupo de pacientes. Las guías de práctica clínica y recomendaciones de las principales sociedades internacionales mencionan el tratamiento con durvalumab en congruencia de las agencias regulatorias de cada país. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas para Argentina. Sin embargo, evaluaciones económicas realizadas por diversos sistemas de salud pública concluyen que al precio de venta sugerido durvalumab no fue considerado costo-efectivo, siendo su cobertura sólo contemplada luego de una reducción en el costo de adquisición que garantizó la costo-efectividad en el contexto local. Alguna de estas evaluaciones solo contempló la población susceptible de tratamiento aquellos con PD-L1 es mayor o igual al 1%. Un análisis de impacto presupuestario de elaboración propia estimó que el costo incremental neto de incluir IMFINZI® a nuestro sistema de salud tendría un elevado impacto sobre el financiamiento, independientemente del nivel de PD-L1 expresado por el tumor, por lo que sólo podría considerarse con una sensible reducción del precio del fármaco.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas / Monitoring the technology horizon: Drugs for the treatment of non-small cell lung cancer

A DOENÇA: O câncer de pulmão é uma das principais causas de morte evitável em todo o mundo, uma vez que em 90% dos casos diagnosticados está associado ao tabagismo. A mais recente estimativa mundial apontou que o câncer de pulmão foi a principal causa de morte por câncer (18%) durante o ano de 2020, totalizando 2,2 milhões de novos casos e 1,8 milhões de mortes no ano (2). No Brasil, em 2016, a estimativa do número de novos casos de câncer em geral foi de 596.000, sendo 28.220 (4,7%) os casos de neoplasia maligna primária de pulmão. Além disso, a estimativa nacional de novos casos de câncer de pulmão para o triênio 2020-2022 é de 17.760 em homens e 12.440 em mulheres, com cerca de 30 mil mortes no país. Em homens, o câncer de pulmão é o tipo de câncer mais incidente e a principal causa de morbimortalidade. Em mulheres, é o terceiro câncer com maior incidência e o segundo em mortalidade. Existem dois principais tipos histológicos de câncer de pulmão: câncer de pulmão de células não pequenas - CPCNP, que representa cerca de 85% de todos os casos de câncer de pulmão, e câncer de pulmão pequenas células, responsável por aproximadamente 15% dos casos (5,6). Este tem evolução clínica mais agressiva, enquanto o primeiro grupo agrega outros tipos histopatológicos. Assim, o CPCNP pode ser classificado em: i) carcinoma de células escamosas (epidermoide) e ii) carcinoma de células não escamosas, que compreende o adenocarcinoma (atualmente responsável pela maior parte dos casos, cerca de 40% a 60%) entre outras histologias menos comuns, como carcinoma de grandes células. Os tumores podem ser classificados segundo a extensão anatômica aparente da doença pelo sistema TNM, que considera três componentes: T - a extensão/características do tumor primário; N - a ausência ou presença e a extensão de metástase em linfonodos regionais (isto é, as características dos linfonodos

Eficacia y seguridad de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK-positivo: [mayo de 2022] / Efficacy and safety of alectinib in the first-line treatment of patients with alk-positive metastatic non-small cell lung cancer: [may 2022]

ANTECEDENTES: El presente documento expone la actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 009-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019 "Eficacia y seguridad del uso de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer metastásico de pulmón de células no pequeñas ALK-positivo" (IETSI-EsSalud 2019). El Dictamen Preliminar N° 009-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019, publicado en febrero de 2019, concluyó que alectinib no demostró un beneficio clínico adicional, comparado con la quimioterapia, en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico, ALK-positivo, sin tratamiento sistémico previo, en términos de desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente, como la sobrevida global (SG) o la calidad de vida. La principal evidencia para elaborar esta conclusión provino del ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase 3 ALEX. Este estudio proporcionó evidencia indirecta para fines de dicha evaluación porque el comparador utilizado no fue quimioterapia sino crizotinib, un inhibidor de ALK previamente evaluado por el IETSI (IETSI-EsSalud 2016), que tampoco ha demostrado con solidez prolongar la SG o mejorar la calidad de vida de los pacientes frente a quimioterapia. ASPECTOS GENERALES: El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por neoplasia maligna en el mundo. En el 2019, se reportaron alrededor de 2.3 millones de casos nuevos y cerca de 2.0 millones de muertes a nivel mundial (Institute for Health Metrics and Evaluation 2022). En el Perú, el cáncer de pulmón es la octava causa de muerte entre todas las enfermedades y la segunda causa de muerte entre todos los cánceres. En el 2019, alrededor de 3,344 personas fueron diagnosticadas con cáncer de pulmón en el Perú (tasa de incidencia: 9.84 casos nuevos por cada 100,000 personas) y alrededor de 3,472 personas murieron por cáncer de pulmón (tasa de mortalidad: 10.21 muertes por cada 100,000 personas) (Institute for Health Metrics and Evaluation 2022). El CPCNP representa entre 80 % y 85 % de todos los cánceres de pulmón. Los principales subtipos de CPCNP son el adenocarcinoma, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células grandes. Estos subtipos, que parten de diferentes tipos de células pulmonares se agrupan debido a que su tratamiento y pronóstico suelen ser similares (American Cancer Society 2022). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 009-SDEPFyOTSDETS-IETS1-2019 "Eficacia y seguridad del uso de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer metastásico de pulmón de células no pequeñas ALKpositivo". Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Las búsquedas se limitaron a estudios publicados a partir de diciembre de 2018, considerando que la evidencia previa se incluyó y evaluó en el dictamen en mención. RESULTADOS: Guías de práctica clínica Publicaciones incluidas en la evaluación de la evidencia: National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Guidelines: NonSmall Celi Lung Cancer. Version 1.2022 - December 7, 2021 (NCCN 2022). Planchard et al., 2020. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up - Updated version published 15 September 2020 (Planchard et al. 2020). Hanna et al., 2021. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update (Hanna et al. 2021). Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias: No se encontraron ETS nuevas que abordaran el uso de alectinib en la población objetivo. Revisiones sistemáticas: Publicaciones incluidas en la evaluación de la evidencia: Ma et al., 2021. Comparative efficacy and safety of first-line treatments for advanced non-small cell lung cancer with ALK-rearranged: a meta-analysis of clinical trials (Ma et al. 2021). Publicaciones No incluidas en la evaluación de la evidencia: La siguiente RS se excluyó porque no incluyó los datos actualizados de SG del estudio ALEX en el análisis (Mok et al. 2020), lo cuales aún no se encontraban publicados: Elliot et al., 2020. ALK inhibitors for non-small cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis (Elliott et al. 2020). CONCLUSIONES: Este documento tuvo como objetivo actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 009-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019 "Eficacia y seguridad del uso de alectinib en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer metastásico de pulmón de células no pequeñas ALKpositivo" (IETSI-EsSalud 2019), publicado en febrero de 2019. La población de interés fueron pacientes adultos con CPCNP metastásico, ALK-positivo, sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada. La intervención de interés fue alectinib 600 mg dos veces al día. El comparador de interés fue la quimioterapia basada en platino. La búsqueda de literatura permitió identificar siete publicaciones que aportan información de relevancia para fines de la presente actualización: tres GPC realizadas por la NCCN (NCCN 2022), la ESMO (Planchard et al. 2020) y la ASCO (Hanna et al. 2021), una RS con meta-análisis (Ma et al. 2021), dos publicaciones del ECA ALEX: el análisis actualizado de SG (Mok et al. 2020) y el análisis de calidad de vida (Perol et al. 2019), y una publicación del ECA ALESIA (Zhou et al. 2019). No se identificaron estudios que compararan directamente alectinib versus la quimioterapia en la población objetivo del presente dictamen. Todas las GPC identificadas recomendaron el uso de alectinib en la población objetivo del presente dictamen basado en los resultados de SLP de los ECA ALEX y ALESIA, que compararon alectinib versus crizotinib. Los resultados del MA en red de Ma et al. (comparación indirecta) mostraron una mejora con alectinib en comparación con la quimioterapia en la SLP, pero no en la SG y los EA. La evidencia utilizada incluyó los estudios ALEX y ALESIA. Aunque los MA en red son actualmente la mejor evidencia disponible para comparar alectinib y quimioterapia, este MA en red, en particular, tiene limitaciones que afectan la validez de sus resultados. Los resultados de los estudios ALEX (estudio global) y ALESIA (población asiática) mostraron diferencias estadísticamente significativas a favor de alectinib en el desenlace principal, SLP. Los resultados de SG disponibles actualmente para ambos estudios aún son inmaduros y, por lo tanto, no son concluyentes. Los datos de seguridad a largo plazo y de calidad de vida sugieren que no hay diferencias entre alectinib y crizotinib. Considerando que estos estudios comparan alectinib versus crizotinib, y no versus la quimioterapia, los resultados de ambos estudios constituyen evidencia indirecta para los efectos de este dictamen, lo que afecta su validez. Con respecto a la SLP, el desenlace principal de los estudios ALEX y ALESIA, no se ha demostrado que sea un sustituto válido de la SG o la calidad de vida, por lo que no pueden ser valorados en la evaluación del riesgo-beneficio. Con base en el cuerpo de la evidencia disponible, existe aún incertidumbre en la relación riesgo-beneficio de alectinib versus quimioterapia en la población objetivo. Por lo previamente expuesto, el IETSI no aprueba el uso de alectinib en pacientes adultos con CPCNP metastásico, ALK-positivo, sin tratamiento previo para la enfermedad avanzada.

Pembrolizumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con expresión PD-L1 < 50% o PD-L1 desconocido, sin mutación del EGFR/ALK / Pembrolizumab associated with chemotherapy in patients with non-cell lung cancer. small advanced with PD-L1 expression < 50% or unknown PD-L1, without EGFR/ALK mutation

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de pembrolizumab asociado a quimioterapia en la 1era línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: ¿En los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con expresión del PD-L1 <50%, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? ¿En los pacientes con diagnóstico de cancer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con PD-L1 no conocida, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? B) RECOLECCIÓN DE LOS MANUSCRITOS A REVISAR: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Los reportes de Globocan determinaron que el cáncer de pulmón fue la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el año 2020 en ambos sexos, con aproximadamente 2,206,771 casos nuevos reportados, correspondientes a una incidencia de 22.4 x 100,000 personas. Sin embargo, la mortalidad alcanzada por cáncer de pulmón es la más alta, registrando aproximadamente 1,796,144 de personas fallecidas en el año 2020. En nuestro país, los registros publicados por Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009-2018, determinan que el cáncer de pulmón es la novena neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con más de 400 casos nuevos realizados anualmente. La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y sus ligandos, el ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1) y 2 (PD-L2) juegan un papel importante en la regulación de la respuesta inmune a través de diversos mecanismos. PD-1, PD-L1 y PD-L2 son expresados por las células tumorales y los linfocitos del microambiente tumoral. La unión del PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 da como resultado la transducción de señales negativas a las células T, contribuye al fenotipo de células T efectoras agotadas. La expresión del PD-1 en células T efectoras y del PD-L1 en células malignas permite a las células tumorales evadir la inmunidad antitumoral, siendo una estrategia importante para el desarrollo del cancer. Los estudios preclínicos describieron que el bloqueo del PD-1 provocó la supresión del crecimiento tumoral e incluso una disminución de la metástases. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1 que se ha investigado ampliamente en numerosas neoplasias malignas. En el melanoma avanzado refractario a terapia dirigida, pembrolizumab obtuvo tasas de respuesta (TR) del 21-34%. En el CPCNP avanzado refractario, pembrolizumab alcanzo TR del 19- 25%. En otros tumores sólidos y en linfomas, los datos preliminares mostraron que se podían lograr TR de aproximadamente 20-50%. Los eventos adversos ocurrieron hasta en el 60% de pacientes, aunque solo se observó toxicidad grado 3-4 en menos del 10% de la población estudiada. Sin embargo, los eventos adversos inmunitario como la disfunción tiroidea, hepatitis y neumonitis fueron con más frecuencia reportados en los pacientes con el anti-PD. El objetivo de esta evaluación sanitaria es determina la seguridad y eficacia del pembrolizumab asociado a quimioterapia en primera línea de tratamiento en pacientes con diagnóstico de CPCNP avanzado EGFR/ALK no mutados con expresión de PD-L1 < 50% y PD-L1 desconocido. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas a nivel mundial. En nuestro país, los registros del INEN determinan que el cáncer de pulmón se encuentra dentro de las 10 neoplasias más frecuentes diagnosticadas en el Perú. En la última década se han estudiado múltiples agentes que puedan impactar positivamente en la supervivencia de los pacientes con CPCNP. Guías internacionales (NCCN, ASCO, ESMO, NICE) recomiendan la aplicación de pembolizumabquimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK con expresión PD-L1 mientras que la guía ASCO sugiere que pacientes seleccionados pueden recibir la combinación pembolizumab-quimioterapia, aunque no se haya logrado determinar la expresión del PD-L1. De la misma forma, el sumario Uptodate determina que la aplicación pembolizumab-quimioterapia es nuestra opción de tratamiento preferida para aquellos con expresión de PD-L1 < 50%, la sugieran en casos con expresión de PD-L1 baja o ausente y casos seleccionados de PD-L1 desconocido. Wang publico la RS/MA con mayor cantidad de pacientes incluidos (12,025 pacientes) con diagnóstico de CPCNP avanzado sin mutación EGFR/ALK. Determino que la asociación inmunoterapia-quimioterapia mejoro significativamente la SLP (HR 0.87, 0.77­0.98), SG (HR 0.77, IC 95% 0.66-0.89) y TR (RR 1.47, IC 95% 1.26-1.72) en comparación con quimioterapia. Como era lógico de esperarse, inmunoterapiaquimioterapia tiene mayor probabilidad de presentar eventos adversos (RR 1.02, IC 95% 1.00-1.05) y eventos adversos grado 3-5 (RR 1.18, IC 95% 1.07­1.30). Esta publicación realizo una comparación indirecta entre los diferentes esquemas de inmunoquimioterapia en primera línea de terapia. Ensayos clínicos aleatorizados estudiaron la combinación de atezolizumab, un agente anti PD-L1, con quimioterapia como tratamiento de primera línea. El IMpower-13121 evaluó la combinación atezolizumabcarboplatino-nab paclitaxel versus quimioterapia (HR 0.88 para SG y HR 0.71 para SLP), el IMpower-13222 donde se estudió la combinación atezolizumab-platino-pemetrexed versus quimioterapia (HR 0.81 para SG y HR 0.60 para SLP). El ensayo clínico fase III IMpower-15023 estudio la combinación atezolizumab con quimioterapia y bevacizumab, un agente anti angiogénico, que bloquea el receptor VEGFR. La combinación atezolizumab-bevacizumab-carboplatino-paclitaxel mejoro el HR de SLP (0.59) y el HR de la SG (0.76). Sin embargo, la magnitud del beneficio en supervivencia parece ser mayor en los pacientes que recibieron la combinación pembrolizumab-quimioterapia basada en platino (HR 0.56 para SG y HR 0.54 para SLP). Si bien las comparaciones indirectas presentan limitaciones, el HR obtenido por pembrolizumab-quimioterapia fue el más profundo de los regímenes de inmuno-quimioterapia en primera línea (Calidad de evidencia baja por alto sesgo de cegamiento y asignación, y heterogeneidad moderada). CONCLUSIONES: El cáncer de pulmón avanzado es una de las neoplasias más frecuentes y con mayor mortalidad a nivel mundial. El sumario Uptodate y guías internacionales de práctica clínica recomiendan la aplicación de pembrolizumab-quimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 baja o ausente y sugieren que pacientes seleccionados con expresión desconocida del PD-L1. Una búsqueda sistematica obtuvo 02 RS/MA y 01 ECA fase III determinando la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 < 1% y PD-L1 desconocida. La aplicación de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 <50% y desconocida.

Eficacia y seguridad de crizotinib en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo, metastásico, con ecog 0-2 y que progresa a quimioterapia / Efficacy and safety of crizotinib in adult patients with metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer with echog 0-2 and progressing to chemotherapy

INTRODUCCIÓN: Siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, la Dra. Sally Corrales Sequeiros, médica oncóloga del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, la solicitud de uso fuera del petitorio del producto alectinib (un inhibidor de ALK de segunda generación) para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), metastásico, ALK positivo que progresa a quimioterapia y crizotinib. El paciente, que motivo dicha solicitud, recibió crizotinib en forma particular. Dado que crizotinib no forma parte del Petitorio Farmacológico de EsSalud (EsSalud 2021), se vio la necesidad de evaluar su uso como opción de tratamiento en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo que progresa a quimioterapia. De esta forma, se llevó a cabo una reunión técnica con la Dra. Sally Corrales Sequeiros, médica oncóloga del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins y los representantes del equipo técnico del IETSI. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de crizotinib, comparado con la quimioterapia basada en platino, para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de crizotinib como tratamiento de pacientes con adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia, según el tipo de publicación. RECOMENDACIONES: El IETSI-EsSalud recomienda el uso de las terapias disponibles en EsSalud para el tratamiento de pacientes adultos pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia. Adicionalmente, se recomienda a los especialistas que, en caso de identificar nueva evidencia que responda a la pregunta PICO de interés, envíen sus propuestas para ser evaluadas en el marco de la Directiva N° 003-ETSI-ESSALUD-2016. CONCLUSIONES: - El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de crizotinib comparado con la quimioterapia basada en platino para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por la NCCN; tres ETS desarrolladas por SMC, NICE e IQWiG; un ECA de fase I/II denominado PROFILE 1007 publicado por Shaw et al. La guía de la NCCN no presenta recomendaciones para la población específica del presente dictamen; no obstante, ha sido incluida por ser considerada una guía de referencia para los médicos especialistas en oncología de EsSalud. Las ETS de NICE y SMC evaluaron el uso de crizotinib en pacientes con CPCNP, metastásico, ALK positivo, tratados previamente, basados en los resultados del ECA PROFILE 1007. Ambas ETS recomendaron el uso de crizotinib; pero, condicionando su uso a un descuento confidencial en el precio del medicamento. En una evaluación previa, IQWiG concluyó que no se ha probado el beneficio adicional de crizotinib en pacientes con CPCNP, metastásico, ALK positivo, tratados previamente. En una siguiente evaluación, basándose en los resultados con los resultados maduros del estudio PROFILE 1007, concluyó que estos no fueron informativos y que su decisión inicial no cambiaba. El ECA PROFILE 1007 de fase III y etiqueta abierta, evaluó crizotinib frente a quimioterapia en pacientes adultos con CPCNP, avanzado o metastásico, ALK positivo, que progresaron a un régimen de quimioterapia basada en platino. Sus resultados no mostraron diferencia en la SG entre los grupos de intervención y una mayor incidencia de EA serios con crizotinib. Además, las limitaciones del estudio afectan la validez interna del estudio y no permite determinar con certeza el efecto del tratamiento con crizotinib sobre los desenlaces evaluados. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de crizotinib para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia.

Eficacia y seguridad de alectinib en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo, metastásico, con ECOG 0-2 y que han progresado a quimioterapia y a un inhibidor de alk de primera generación / Efficacy and safety of alectinib in adult patients with ECOG 0-2 metastatic ALK-positive non-small cell lung cancer who have progressed on chemotherapy and a first-generation alk inhibitor

INTRODUCCIÓN: En el 2020, el cáncer de pulmón se registró como la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Ese mismo año, en Perú, se registraron 2888 casos nuevos y 2595 muertes. Alrededor del 85 % de los casos de cáncer de pulmón son de células no pequeñas (CPCNP), los cuales tienen una sobrevida a los 5 años entre 1 % a 16 %. Los pacientes que son diagnosticados con CPCNP en estadio metastásico presentan una mediana de sobrevida menor a 1 año. Del 4 % al 7 % de pacientes con CPCNP son ALK positivo. Las opciones de terapia sistémica para los pacientes con CPCNP metastásico, ALK positivo son los inhibidores de ALK y la quimioterapia. Algunas guías de práctica clínica (GPC) recomiendan el uso de inhibidores de ALK en las tres primeras líneas de tratamiento. Asimismo, recomiendan el uso de la quimioterapia como una opción de tratamiento a partir de la progresión a la primera línea de tratamiento con inhibidores de ALK. En EsSalud, actualmente se dispone de quimioterapia como la alternativa de tratamiento farmacológico de tercera línea para los pacientes con CPCNP, metastásico, ALK positivo. Aunque en EsSalud no se ha aprobado el uso de inhibidores de ALK para las primeras líneas de tratamiento, existe un grupo de pacientes con CPCNP, metastásico, ALK positivo que han recibido tratamiento con quimioterapia y un inhibidor de ALK de primera generación, por fuera de la institución, y la enfermedad ha progresado. Para estos pacientes, los especialistas en oncología de EsSalud sugieren el uso de alectinib (i.e. inhibidor de ALK de segunda generación) como una mejor opción de tratamiento frente a quimioterapia. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de alectinib, comparado con quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 y que han progresado a quimioterapia y a un inhibidor de ALK de primera generación. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la literatura se identificó una evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) desarrollada por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) en el 2018; y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III denominado ALUR publicado por Novello et al. en el 2018. Adicionalmente, se incluyó una GPC desarrollada por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en el 2021. Aunque esta GPC no presenta recomendaciones específicas para la población objetivo del presente dictamen (pacientes que progresan a quimioterapia y un inhibidor de ALK de primera generación), fue incluida por ser considerada una guía de referencia para los médicos especialistas en oncología de EsSalud. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de alectinib como tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia y a un inhibidor de ALK de primera generación, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de alectinib, comparado con la quimioterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia y a un inhibidor de ALK de primera generación. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por la NCCN; una ETS desarrollada por la CADTH; y un ECA fase III denominado ALUR publicado por Novello et al. La población objetivo tiene enfermedad avanzada con expectativa de vida corta; por lo cual requiere un tratamiento que mejore su sobrevida y calidad de vida disminuyendo el riesgo de EA serios. La guía de la NCCN recomienda el uso de alectinib, sin mencionar en su recomendación si el paciente progresó o no también a quimioterapia. Aunque esta recomendación podría ser aplicable a la población objetivo del presente dictamen, se sustenta en estudios con bajo nivel de evidencia. La ETS de la CADTH concluyó que el beneficio de alectinib en la SG es incierto. Por ello, condicionó el uso de alectinib a un descuento confidencial en su precio, haciéndolo costo-efectivo para el sistema de salud canadiense. Estos acuerdos económicos no son factibles en EsSalud por tratarse de contextos económicos y sanitarios distintos. La empresa farmacéutica Roche no presentó evidencia que respalde el uso de alectinib ante otras agencias evaluadoras como el NICE y SMC; por tal motivo dichas agencias no pudieron emitir recomendaciones o no recomendaron el uso de alectinib. El ECA ALUR de fase III y etiqueta abierta, evaluó alectinib frente a quimioterapia en pacientes adultos con CPCNP, avanzado o metastásico, ALK positivo, que progresaron a quimioterapia y a crizotinib. Los resultados interinos de la SG no mostraron diferencia entre alectinib y quimioterapia. Los resultados en ClinicalTrial.gov, desde la aleatorización hasta el final del estudio (hasta 33 meses) mostraron una mayor mortalidad en el grupo alectinib. El eventual uso de alectinib con eficacia y seguridad inciertas, que muestra un mayor número de muertes y EA serios frente a quimioterapia, no sería adecuado; considerando que, en EsSalud, se dispone de la quimioterapia como alternativa de tratamiento. En ese sentido, el costo de oportunidad de alectinib no sería favorable. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de alectinib para el tratamiento de pacientes adultos con CPCNP, metastásico, ALK positivo, con ECOG 0-2 y que progresa a quimioterapia y a crizotinib.

Pembrolizumab en cáncer de pulmón no células pequeñas / Pembrolizumab in non-small cell lung cancer

CONTEXTO: El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En Argentina representa el tercer cáncer más frecuente en hombres y el quinto cáncer más frecuente en mujeres, con una tasa de incidencia estandarizada por edad de 19,2 por 100.000 habitantes y una tasa de mortalidad de 16,8 por 100.00 habitantes.1,2 Histológicamente se clasifica en dos grupos: cáncer de pulmón células pequeñas (CPCP, 10-15%) y cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP, 85-90%). Específicamente este último, el CPNCP se classifica en subtipos que incluyen adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células grandes, y subtipos menos frecuentes. Todos los CPNCP deben clasificarse de acuerdo con el subtipo usando las directrices de la Organización Mundial de la Salud.3 A pesar de ser el más frecuente, más del 50% de los pacientes con CPNCP se diagnostican en estadios avanzados. Además, solo el 21,7% de todos los pacientes con cáncer de pulmón están vivos cinco años o más después del diagnóstico. Los sintomas frecuentes del cáncer de pulmón son tos, hemoptisis, disnea, pérdida de peso y dolor torácico; los pacientes con síntomas tienen más probabilidad de tener enfermedad pulmonar obstructiva crónica. TECNOLOGÍA: El pembrolizumab es un anticuerpo inhibidor de punto de control inmunitario humano (tipo IgG4) que se une al PD-1 en la superficie de las células-T activadas, y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T, involucrado en el control de las respuestas inmunitarias. El pembrolizumab al bloquear su interacción con los ligandos, permite activar la respuesta inmune de las células-T sobre las células neoplásicas. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de pembrolizumab en pacientes con diagnóstico de câncer de pulmón no células pequeñas metastásico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cinco ECA, una RS, cuatro GPC, tres evaluaciones económicas, y 17 informes de políticas de cobertura de pembrolizumab en cáncer de pulmón no células pequeñas metastásico. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab en monoterapia versus quimioterapia basada em platino en pacientes con cáncer de pulmón no células pequeñas (CPNCP) metastásico escamoso y no escamoso EGFR/ALK negativos con expresión tumoral de PD-L1≥50% en primera línea de tratamento produce un beneficio neto mayor porque mejora la sobrevida global (SG), la sobrevida libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO) y reduce el riesgo de incidencia de efectos adversos grado mayor o igual a III en un 67% aproximadamente, por lo tanto, los beneficios de la monoterapia serían mayores al minimizar la toxicidad al tratamiento asociada a platinos. Evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab combinado con quimioterapia basada en platino versus quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNCP metastásico escamoso y no escamoso EGFR/ALK negativos con expresión tumoral de PD-L1 1%-49% en primera línea de tratamiento produce un beneficio neto considerable porque mejora la SG y la SLP, aunque, también aumenta los efectos adversos. Los beneficios de la terapia combinada pueden maximizarse cuando se necesita una respuesta rápida y prevenir la progresión rápida de la enfermedad. Evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab en monoterapia versus doxetacel en pacientes con CPNCP metastásico escamoso y no escamoso EGFR y ALK negativos con expresión tumoral PD-L1≥1% en segunda línea de tratamiento produce un beneficio mayor porque mejora la SG, la SLP y la TRO. Existe consenso entre las guías de práctica clínica identificadas en recomendar el pembrolizumab en monoterapia en primera línea de tratamiento en pacientes con expresión de PD-L1≥50%. De igual forma, contemplan el uso de pembrolizumab combinado con quimioterapia estándar en pacientes con expresión tumoral de PD-L1 1% - 49%. Las políticas de cobertura en estasindicacionesson contempladas en su mayoría por países de altos ingresos, no así por los países latinoamericanos. En Argentina, el pembrolizumab no se encuentra incorporado al Programa Médico Obligatorio, ni es pasible de reintegro por el Sistema Único de Reintegro de la Superintendencia de Servicios de Salud. Además, la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnología Sanitaria en 2019 concluyó que en pacientes con CPNCP metastásico y expresión tumoral PD-L1≥50%, el impacto presupuestario incremental que generaría la cobertura del pembrolizumab para el sistema público argentino sería no favorable tanto en monoterapia como combinado. Finalmente, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación de Perú en 2020 arribó a resultados similares.

Osimertinib para el tratamiento de ca pulmón celulas no pequeñas / Osimertinib for the treatment of non-small cell lung ca

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA DE SALUD: El cáncer de pulmón se ha convertido en uno de los tipos de cáncer más común y de las principales causas de mortalidad atribuidas al cáncer. En China, el cáncer de pulmón es la tercera causa principal de muerte después de los accidentes cerebrovasculares y la cardiopatía isquémica. En 2012, el cáncer de pulmón fue el cáncer diagnosticado con más frecuencia en los hombres, con un estimado de 1,2 millones de casos incidentes en todo el mundo. Entre las mujeres, el cáncer de pulmón fue la principal causa de muerte por cáncer en los países más desarrollados y la segunda causa principal de muerte por cáncer en los países menos desarrollados. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa entre el 80% y el 90% de los cánceres de pulmón, mientras que el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) ha ido disminuyendo en frecuencia en muchos países durante las dos últimas décadas. Estadísticas institucionales de las muertes registradas por SIMMOW (2017 al 2020) describen que el total de muertes por cáncer de pulmón ocupa el séptimo lugar con una incidencia anual de 63 pacientes. El CPCNP se puede dividir en 3 subtipos histológicos principales: adenocarcinoma (AC), carcinoma de células escamosas (SqCC) y carcinoma de células grandes, y AC y SqCC representan más del 70% de los casos de CPCNP. La biología tumoral está muy influenciada por el linaje y el estado de diferenciación de las células precursoras tumorales, y las vías de supervivencia del linaje necesarias para el desarrollo normal a menudo se activan de forma aberrante como resultado de alteraciones genómicas que promueven la supervivencia y la proliferación continuas de las células cancerosas. Genéticamente, los nunca fumadores se asocian con una mayor prevalencia de alteraciones de EGFR , PTEN , ALK , ROS1 y RET , mientras que las mutaciones de KRAS , TP53 , BRAF , STK11 y JAK2 / 3 e hipermetilación de p16 y LGALS4 son más comunes en fumadores. La prevalencia combinada general de mutaciones de EGFR fue del 32,3% (IC del 95%: 30,9% a 33,7%), variando del 38,4% (IC del 95%: 36,5% al 40,3%) en China al 14,1% (IC del 95%: 12,7% a 15,5 %) en Europa. La prevalencia combinada de la mutación EGFR fue mayor en mujeres (mujeres frente a hombres: 43,7% frente a 24,0%; OR: 2,7; IC del 95%: 2,5 a 2,9), no fumadores (no fumadores frente a fumadores pasados o actuales: 49,3% frente a 21,5%; OR: 3,7, IC del 95%: 3,4 a 4,0) y pacientes con adenocarcinoma (adenocarcinoma frente a no adenocarcinoma: 38,0% frente a 11,7%; OR: 4,1, IC del 95%: 3,6 a 4,8). Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR son terapias eficaces establecidas en pacientes que tienen mutaciones activadoras y sensibilizadoras en los exones 18-21 del EGFR(9). Alrededor del 90% de las mutaciones más comunes comprenden deleciones en el exón 19 y la mutación de sustitución L858R en el exón 21.El T790M (mutación por sustitución del exón 20) es la causa más frecuente de resistencia a los TKI EGFR de primera y segunda generación (50% -60% de los casos. La inhibición de la vía del factor de crecimiento epidérmico (EGF) se ha establecido ahora como una opción para los tratamientos de primera, segunda y tercera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Se ha informado que alrededor del 10% -20% de los pacientes con CPCNP responden positivamente al gefitinib y al erlotinib, que son inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del receptor de EGF (EGFR). Se demostró que las respuestas clínicas a los inhibidores de la tirosina quinasa están asociadas con mutaciones de EGFR y mutación de KRAS. Las mutaciones de EGFR, predominantemente en los exones 19 y 21, confieren sensibilidad a TKI, mientras que la mutación de KRAS conduce a una resistencia primaria. Sin embargo, a pesar de una respuesta inicial al tratamiento de EGFR-TKI en pacientes que responden, la mayoría de ellos adquiere inevitablemente resistencia después de un período sin progresión de aproximadamente 10 meses. TRATAMIENTO ACTUAL/ COMPARADOR: El comparador es considerado como el procedimiento con mayor probabilidad de ser reemplazado en la práctica clínica de la intervención solicitada osimertinib, para lo cual el comparador actual es erlotininb en primera línea y cisplatino-pemetrexed como terapia de segunda línea en pacientes con resistencia a erlotinib. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Pubmed: (((osimertinib) AND (lung cancer)) AND (erlotinib) AND (pemetrexed)) Se filtró la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Metaanálisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realizó búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Mediana de supervivencia libre de progresión la diferencia fue de 8.7 meses. Supervivencia global con una diferencia de 6.8 meses. Seguridad: El Perfil de seguridad es similar siendo los eventos secundarios más relevantes relacionados a osimertinib: disminución en la fracción de eyección, prolongación del intervalo QT y enfermedad pulmonar intersticial. Conveniencia: es similar considerando que ambos medicamentos poseen la misma vía de administración y esquema de tratamiento.

Nivolumab en cáncer de pulmón de células no pequeñas en segunda línea de tratamiento / Nivolumab in non-small cell lung cancer in second line of treatment

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) comprende entre el 85 y 90% de los cánceres de pulmón, siendo el tumor maligno más frecuente para esta patología. Constituye la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial y la mayoría de estos cánceres se diagnostican en estadios avanzados. El tratamiento en estos estadios y para segunda línea puede incluir quimioterapia, antiangiogénicos, terapia dirigida en caso de pacientes que presentan mutaciones activantes, e inmunoterapia. El nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su acción. De este modo, el nivolumab potenciaría las respuestas antitumorales de los linfocitos T. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las guías de práctica clínica, políticas de cobertura y económicos del uso de nivolumab para CPCNP avanzado o metastásico, escamoso o no escamoso en estadio III/IV recurrente, que hayan progresado a una primera línea de tratamiento basada en doble terapia con platino. METODOLOGÍA: Para responder a la pregunta, se realizó una búsqueda sensible en Pubmed, Lilacs, CRD, Cochrane, EPISTEMONIKOS y buscadores genéricos de Internet. Se buscó además en agencias de ETS (NICE; PBAC/ MSAC; CADTH, CONITEC) y se consultó con expertos en Oncología. Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados que comparan de manera directa la tecnología con los comparadores propuestos. RESULTADOS: Como resultado, se incluyeron siete estudios que cumplían estos criterios. Se valoró el riesgo de sesgo de los ensayos mediante la herramienta RoB2, y la confianza del cuerpo de la evidencia para cada desenlace a través del enfoque GRADE. Para CPCNP escamoso, nivolumab mostró mejoras significativas para la sobrevida al año y la sobrevida libre de progresión al año, con una calidad de la evidencia de confianza moderada, como para la calidad de vida, aunque con una baja confianza frente a docetaxel. Para esta población, tanto los eventos adversos de cualquier tipo como los serios fueron más frecuentes en el grupo docetaxel que en el grupo nivolumab, con una confianza moderada. En CPCNP no escamoso, nivolumab también mostró ser significativamente mejor para la sobrevida al año, pero no fue así para la sobrevida libre de progresión al año, con una calidad de la evidencia de confianza moderada para ambos desenlaces. Para la calidad de vida, nivolumab también se mostró mejor que docetaxel, aunque con baja confianza. Los eventos adversos reportados para esta población fueron similares entre los comparadores, sin embargo, los eventos adversos serios fueron más frecuentes con docetaxel con una confianza clasificada como moderada. En los estudios de seguimiento a dos, tres y cinco años las diferencias para cada desenlace para ambos tipos histológicos parecen mantenerse, aunque estos resultados deben interpretarse con precaución. CONCLUSIÓN: Las evaluaciones económicas provenientes de países de altos ingresos relevadas encuentran a nivolumab en la indicación evaluada como no costo-efectiva, y recomiendan acuerdos especiales para dar acceso. El análisis de impacto presupuestario de elaboración propia concluye que la inclusión de esta tecnología tendría un impacto incremental significativo en el gasto de salud. Todas las guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías relevadas recomiendan la utilización de la tecnología como una opción en la indicación evaluada. Algunas de las políticas de cobertura en Latinoamérica relevadas brindan acceso, pero consideran que el costo del tratamiento es una limitante de gran relevancia. Todas las políticas de cobertura de países de altos ingresos relevadas mencionan la tecnología en la indicación evaluada. Completando el proceso de evaluación de la evidencia científica y económica, la votación sobre los atributos del marco de valor realizado por la Mesa Técnica y el análisis final de la Mesa de Recomendaciones, el presente informe de la CONETEC sugiere una COBERTURA CONDICIONAL de esta tecnología, sujeta a la aplicación conjunta de distintos ítems prestacionales y de acceso.(AU)

Eficacia y seguridad de osimertinib como primera línea de tratamiento en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico / Efficacy and safety of osimertinib as first-line treatment in adult patients with metastatic non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de osimertinib en comparación con erlotinib como primera línea de tratamiento sistémico de los pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés Epidermal Growth Factor Receptor). El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) ha sido abordado ampliamente en dictámenes preliminares previos (Dictámenes Preliminares de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 002-SDEPFyOTS-DETS- IETSI-2015 y N° 029-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019). Brevemente, el tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con CPCNP metastásico que presentan la mutación del EGFR (mEGFR) corresponde al uso de un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) específico para dicha mutación (i. e. un TKI-EGFR). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con erlotinib, un TKI-EGFR, como primera línea de tratamiento sistémico de los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. Cabe indicar que, en el dictamen preliminar, donde se aprueba el uso de erlotinib (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 002-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2015), se estableció que todos los TKI-EGFR disponibles a la fecha de su elaboración presentaban similares perfiles de eficacia y seguridad, motivo por el cual las guías de práctica clínica (GPC) internacionales o habían realizado recomendaciones específicas que favorezcan algunos TKI-EGFR sobre otros. En ese contexto, en abril y junio del 2018, la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA), respectivamente, autorizaron la comercialización de osimertinib, un TKI-EGFR, como primera línea de tratamiento de los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico con mEGFR, la FDA restringió su uso para aquellos pacientes que presentaban específicamente las mutaciones en EGFR [mEGFR] de tipo L858R y Ex19del. Este punto cobra relevancia por el hecho de que en el Perú cerca del 66 % y 28 % de los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR tendrían las mutaciones Ex19del y L858R, respectivamente. En ese sentido, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de osimertinib, bajo la hipótesis de que este tendría un mejor perfil de seguridad y eficacia que erlotinib. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática, exhaustiva y jerárquica con respecto a la eficacia y seguridad del osimertinib, comparado con erlotinib, como primera línea de tratamiento de los pacientes adultos con CPCNP metastásico con mEGFR. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG), la Institute for Clinical and Economic Review y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), la American Cancer Society, la European Society for Medical Oncology (ESMO),la Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que ayuden a responder la pregunta PICO, con el fin de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la evidencia científica relacionada al uso de osimertinib, comparado con erlotinib, como tratamiento de primera línea de los pacientes adultos con CPCNP metastásico con mEGFR. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tiene como objetivo la evaluación de la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad del uso de osimertinib, comparado con erlotinib, como primera línea de tratamiento de los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. En general, las recomendaciones a favor de osimertinib por parte de las GPC en nuestra población de interés están basadas principalmente en ganancias respecto al desenlace intermedio SLP, el cual no ha demostrado ser un predictor de los desenlaces clínicos de alta relevancia clínica como la SG y la calidad de vida en los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. La evidencia procedente del ECA FLAURA no muestra una ventaja adicional con osimertinib en comparación con erlotinib, respecto a desenlaces clínicamente relevantes, como la SG, la calidad de vida o los desenlaces clave de seguridad, en la población de la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. Es decir, al realizar el ajuste por ECA truncado, con una madurez de los datos de mortalidad del 58 %, los cálculos realizados por el Equipo Técnico del IETSI no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento respecto al RR de muerte ni antes de realizar el ajuste (RR 0.93; p = 0.304), consecuentemente, ni después del ajuste (RRa 1.31). Además, se presentaron una serie de limitaciones en la validez del estudio que dificultan la interpretación de los resultados de SG para efectos del presente dictamen. Asimismo, no se reportaron diferencias estadísticamente significativas ni clínicamente relevantes respecto a los cinco DRP ni el dominio estado de salud global (calidad de vida), entre los grupos osimertinib y TE, en la población total del estudio. En cuanto a los EA, los resultados finales del ECA FLAURA no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las tasas de EA serios, descontinuación del tratamiento por EA, y EA de grado 3 o mayor. En ese sentido, considerando que la evidencia científica procedente del ECA truncado FLAURA muestra un balance riesgo beneficio similar entre osimertinib y erlotinib en la población de la pregunta PICO, no es posible justificar la financiación de osimertinib, considerando la gran diferencia de costos entre ambas alternativas (costo anual por paciente de S/ 345,976.80 vs. S/ 3,577.00). Asimismo, erlotinib se encuentra actualmente disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud y cuenta con amplia experiencia de uso por parte de los especialistas. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de osimertinib como primera línea de tratamiento de los pacientes adultos con CPCNP metastásico con mEGFR.

Pembrolizumab en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado (irresecable o metastásico) sin tratamiento previo / Pembrolizumab in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) (unresectable or metastatic) without prior treatment

INTRODUCCIÓN: En Argentina, el cáncer de pulmón representa la primera causa de muerte por cáncer. Se estima para el año 2018 una incidencia para nuestro país de 18,9 casos por 100.000 habitantes, con una prevalencia de 26 cada 100.000 a 5 años respectivamente con una tasa de mortalidadestandarizada por edad de 17,1 por 100.000 habitantes. Aproximadamente el 95% de los cánceres pulmonares se dividen en dos categorías principales: Carcinoma Pulmonar de Células Pequeñas (CPCP) o Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP). La mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada al momento del diagnóstico. El CPCNP representa entre el 85 y 90 % del total de los canceres pulmonares.La terapia sistémica generalmente está indicada para los pacientes que presentan enfermedad localmente avanzada o enfermedad metastásica (estadio IV) o recurrencia después del tratamiento definitivo inicial. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es analizar la efectividad y seguridad comparada del pembrolizumab como opción terapéutica del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP) avanzado (irresecable o metastásico) como tratamiento de primera línea. Se analizó además la conveniencia de cobertura del tratamiento del CPCNP avanzado (irresecable o metastásico), contemplando el impacto presupuestario que dicha decisión conllevaría. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, liberando la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por la vía de PD-1 incluida la respuesta inmunitaria antitumoral, denominadas a menudo "puntos de control inmunitario" (inmune checkpoints). En modelos de tumor en ratón singénico, el bloqueo de la actividad de PD-1 resulta en la disminución del crecimiento tumoral. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda con fecha límite hasta el 01/09/2018 en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, sociedades científicas agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se incluyeron revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) ypolíticas de cobertura de diferentes Sistemas de Salud. RESULTADOS: Se incluyeron en el análisis de la evidencia 4 ensayos clínicos aleatorizados, con sus respectivos seguimientos, 6 políticas de cobertura, 3 guías de práctica clínica y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS). El tratamiento con pembrolizumab de pacientes con CPCNP avanzado como monoterapia, con expresión de PD-L1 ≥ 50%, que no hayan recibido tratamiento previo (primera línea) y sin alteraciones genómicas EGFR o ALK podría tener un beneficio en referencia a la sobrevida global con una calidad de la evidencia moderada. El tratamiento con pembrolizumab de pacientes con CPCNP avanzado combinado con quimioterapia y que no hayan recibido tratamiento previo (primera línea) sin alteraciones genómicas EGFR o ALK podría tener un beneficio en referencia a sobrevida global con una calidad de la evidencia moderada. Existe una tendencia no significativa al aumento de los eventos adversos grado ≥ 3 en los pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia que en aquellos bajo tratamiento quimioterápico únicamente. No se ha demostrado modificación en la calidad de vida cuando se compara pembrolizumab en monoterapia o combinado con quimioterapia estándar. CONCLUSIONES: Pembrolizumab podría ser una tecnología que ofrezca mejoría en sobrevida según la evidencia disponible, concentrando ese beneficio en pacientes con expresión tumoral de PD-L1 ≥ 50%, con una magnitud de beneficio considerable, calidad de evidencia moderada.

Eficacia y seguridad de osimertinib para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y progresión a una línea de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa del EGFR, positivos para la mutación T790M / Efficacy and safety of osimertinib for adult patients with unresectable locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation and progression to one line of EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy, positive for the T790M mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de osimertinib en comparación con quimioterapia sistémica basada en platino (QT-P) en doblete para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés Epidermal Growth Factor Receptor) y progresión a primera línea de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) del EGFR (TKI-EGFR), positivos para la mutación T790M. El cáncer de pulmón (CP) es una de las neoplasias con mayor mortalidad, con una sobrevida global (SG) entre 10 a 12 meses para los estadios avanzados (localmente avanzado o metastásico). El subtipo de células no pequeñas (CPCNP) representa el 83 % de todas las neoplasias malignas del pulmón, y la mayoría de los pacientes con este subtipo presentan la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (mEGFR). El tratamiento de primera línea para los pacientes con CPCNP avanzado con la mEGFR incluye a un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) específico para esta mutación (TKI-EGFR), tal como erlotinib, el cual actualmente está incluido en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME) para el sector salud. No obstante, una proporción importante de pacientes que progresan a la primera línea de tratamiento con TKI-EGFR presentan además la mutación T790M. Para estos pacientes, en noviembre del 2015 y febrero del 2016, la Food and Drug Administration (FDA) y la Europeran Medicines Agency (EMA), respectivamente, autorizaron la comercialización de osimertinib. Este es un TKI-EGFR que se une de forma irreversible, a concentraciones muy bajas, a ciertas mEGFR, tales como T790M, L858R y delecciones del exón 19. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con quimioterapia basada en platino (QT-P) en doblete para los pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR (erlotinib). Entre los esquemas de QT-P en doblete disponibles se tiene a la combinación de un agente quimioterápico (docetaxel, gemcitabina, paclitaxel o pemetrexed) con un platino (cisplatino o carboplatino). Como alternativa terapéutica, los especialistas han sugerido el uso de osimertinib, sustentado en que este tendría un mejor perfil de seguridad y eficacia que la QT-P en doblete. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del osimertinib, comparado con QT-P en doblete, en pacientes con CPCNP con progresión a TKI con mEGFR T790M. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS) y la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú y (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology, American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que ayuden a responder la pregunta PICO, con el fin de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de osimertinib, comparado con QT-P, como tratamiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR y progresión a una línea de tratamiento con TKI-EGFR, positivos para la mutación T790M. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: En general, las recomendaciones a favor de osimertinib por parte de las GPC, las ETS, y los médicos especialistas en oncología de EsSalud en nuestra población de interés están basadas principalmente en ganancias respecto a desenlaces intermedios, como la SLP y la TRO, los cuales no han demostrado ser predictores de desenlaces clínicos como SG y calidad de vida en los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. Todas las GPC y las ETS (a excepción de NICE) basaron sus recomendaciones, respecto a osimertinib, en torno a los resultados del ECA AURA3, el cual se incluyó como evidencia directa para el presente dictamen. La evidencia procedente del ECA AURA3 no muestra un beneficio con osimertinib en comparación con QT-P, con respecto a desenlaces clínicamente relevantes como la calidad de vida o la SG. Esto debido a que en el ECA AURA3 no se reportaron los resultados de SG y las escalas de calidad de vida no muestran diferencias de relevancia clínica entre los tratamientos. En cuanto a los EA, los resultados del ECA AURA3 no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las tasas de EA totales, EA serios, descontinuación del tratamiento por EA, EA fatales y mortalidad. Si bien se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de EA de grado 3 o mayor, la diferencia estuvo básicamente dada por aquellos de grado 3 que para QT-P son de tipo hematológico, esperables y con manejo clínico de amplio manejo de los especialistas, y además no fue posible correlacionar dicho beneficio con los desenlaces de calidad de vida. En ese sentido, la evidencia revisada en el presente dictamen genera incertidumbre en relación al balance riesgo beneficio entre osimertinib y QT-P en doblete en los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR, positivos para la mutación del gen T790M. Por lo tanto, no existen argumentos técnicos para favorecer el uso de osimertinib sobre el uso de la QT-P en doblete en la población de la pregunta PICO, considerando que la evidencia al momento disponible ha mostrado una amplia incertidumbre respecto a qué beneficio clínico neto se puede esperar razonablemente con su uso por encima de lo que se espera con QT-P. Ante dicha incertidumbre respecto a que ganancia clínica neta se puede esperar de osimertinib frente a QT-P es que toma importancia la gran diferencia de costo entre ambas alternativas que lleva a ser el primero tiene un costo anual por paciente aproximadamente 75 veces mayor (costo anual de S/ 345,976.80 por paciente) en comparación con la QT-P disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud (costo de S/ 4,572.00 por un esquema anual de pemetrexed en combinación con cisplatino). Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de osimertinib para el manejo de los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR, positivos para la mutación del gen T790M.